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第三章药物的杂质检查

内容和要求

一、基本内容

与杂质检查有关的基本概念：杂质的来源、杂质的分类(包括一般杂质和特殊杂质)、杂质的限量检查；氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐等一般杂质的检查方法，以及干燥失重测定法和残留溶剂测定法等；特殊杂质的检查方法。 二、基本要求

(1)掌握杂质的概念、来源、分类与检查目的。 (2)掌握杂质的限量检查方法与计算。

(3)掌握一般杂质检查的原理与方法，以及注意事项。 (4)熟悉特殊杂质检查的原理与方法。

要点和难点

一、概述

(一)药物的纯度要求

药物的纯度通常是指药物中所含杂质的量，它是反映药物质量的一个重要指标。药物的纯度主要由药品质量标准检查项下的杂质检查控制，同时也可以通过药物的物理性状和含量来反映。如果药物中存在超过限量的杂质，其外观性状和物理常数也会发生变化。

注意：药物的纯度和化学试剂的纯度不同，药物中的杂质主要考虑人体用药安全有效，而化学试剂的纯度考虑的是杂质对试验的影响，不考虑对人体的生理作用。

(二)杂质的来源和种类 1．生成过程中引入的杂质

(1)原料不纯或未反应完全、反应的中间体及副产物。如双氯非那胺，可能因原料未反应完全而引入邻二氯苯杂质。

(2)药物在制成制剂的过程中也能产生新的杂质。如肾上腺素，在配制注射液时会生成肾上腺素磺酸杂质。

(3)在生产的过程中，所用试剂、溶剂及还原剂残留在药品中成为杂质。如地塞米松磷酸钠在生产过程中使用大量的甲醇和丙酮，残留在成品中即为杂质。

(4)异构体和多晶型对药物质量也会产生影响。 2．贮藏过程中引入的杂质

在温度、湿度、日光、空气等外界条件影响下或因微生物的作用，引起药物发生水解、氧化、分解、异构化、晶型转变、聚合、潮解和发霉等变化，这类情况主要考虑以下两种因素。

(1)氧化：当药物结构中含有酚羟基、醚、双键、巯基、亚硝基、醛基等基团时，比较容易氧化变质。例如，麻醉乙醚在光和氧的作用下会生成醛及一些过氧化物。

(2)水解：当药物结构中含有酯、酰胺、内酰胺、卤代烃、苷类等基团时，容易发生水解反应。例如，青霉素含有内酰胺环，容易水解失效，故制成粉针剂，现用现配。 3．杂质的种类

杂质按来源分为一般杂质和特殊杂质；按毒性分为毒性杂质和信号杂质；按理化性质分为有机杂质、无机杂质及残留溶剂。 (三)杂质的限量检查

杂质限量指药物中所含杂质的最大允许量，通常用百分之几或百万分之几(×10-6)来表示。

杂质限量控制方法＜对照法 限量检查法＜灵敏度法

1.对照法 取一定量被检杂质的标准溶液和一定量的供试品溶液，在相同条件下处理，比较反应结果。

该法需注意平行原则，即供试液及对照液在完全相同的条件下反应，如加入的试剂、反应的温度和放置的时间等均应相同。 注意：①单位一致；②稀释倍数；③表示方法(％)。

2．灵敏度法 在供试品溶液中加入一定量的试剂，在一定反应条件下不得有正反应出现。如纯化水中氯化物的检查是在50 mL水中加入硝酸与硝酸银试液，不得发生浑浊。

3．比较法 取一定量供试品依法检查，测定待检杂质的参数，与规定的限量相比，不得更大。

如维生素B2中感光黄素的检查，规定在440 nm波长处测定的吸光度不得超过O.016。

二、一般杂质的检查方法 (一)氯化物的检查 1．原理

利用氯化物在硝酸溶液中与硝酸银试液作用，生成氯化银的白色浑浊液，与一定量的标准氯化钠溶液在相同条件下生成的氯化银浑浊液比较，以判断供试品中氯化物是否超过限量。 2．条件

Cl一浓度范围：(0.05～O.08)mg／50 mL，即相当于标准氯化钠溶液5～8 mL；酸度：稀硝酸10 mL／50 mL； 3．干扰的排除

(1)供试品溶液浑浊：含硝酸的蒸馏水洗净滤纸中的氯化物后过滤，以消除浑浊对氯化物检查的干扰。

(2)供试品有色：如枸橼酸铁铵中氯化物的检查可采用内消色法，按《中国药典》附录规定的方法处理。 (二)硫酸盐检查法 1．原理

利用硫酸盐在盐酸中与氯化钡试液作用，生成硫酸钡的白色浑浊液，与一定量标准硫酸钾溶液在相同条件下生成的硫酸钡浑浊液比较，以判断供试品中硫酸盐是否超过限量。 2．条件

2? SO4一浓度范围：(0.1～O．5)mg／50 mL，即相当于标准硫酸钾溶液1～5 mL；

酸度：稀盐酸2 mL／50 mL。 3．干扰的排除

供试品有色：可采用内消色法，原理与枸橼酸铁铵中氯化物的检查相同。 (三)铁盐检查法 1．原理

Fe3+可以和SCN-发生配合反应，生成[Fe(SCN)n]3-n红色产物。

2．条件

Fe3+浓度范围：(0.01～0.05)mg／50 mL，即相当于标准铁溶液1～5 mL；酸度：稀盐酸4 mL／50 mL。 3．干扰的排除

(1)当有Fe2+存在时，加氧化剂过硫酸铵氧化Fe2+成Fe3+。

(2)当供试液管与对照液管色调不一致，或所呈硫氰酸铁的颜色较浅不便比较时，可分别移入分液漏斗中，加正丁醇或异戊醇提取，分别用提取液比色。 (四)重金属检查法

重金属是指在实验室条件下与硫代乙酰胺或硫化钠作用显色的金属杂质，如银、铅、汞、铜、镉、锡、锑、铋等。由于药品在生产过程中遇到铅的机会比较多，铅在体内又易积蓄中毒，故检查时以铅作为代表。

《中国药典》重金属的检查法一共收载了四种方法：第一法，硫代乙酰胺法；第二法，炽灼后的硫代乙酰胺法；第三法，硫化钠法；第四法，微孔滤膜法。 1．第一法(硫代乙酰胺法) 该法适用于溶于水、稀酸和乙醇的药物。 1)原理 2)条件

Pb2+浓度范围：(10～20)ug／27 mL，即相当于标准铅溶液1～2 mL；酸度：pH 3.0～3.5。 3)干扰的排除

(1)供试品有色：可采用外消色法消除干扰。

(2)供试品有微量Fe3+：在弱酸性溶液中会氧化硫化氢析出硫，产生浑浊，影响比色，可加维生素C或盐酸羟胺使Fe3+还原成Fe2+再检查。

2．第二法(炽灼后的硫代乙酰胺法) 该法适用于含芳环、杂环以及难溶于水、稀酸及乙醇的有机药物。

1)原理 供试品经500～600℃炽灼后的残渣处理后依第一法检查。 2)注意事项

(1)炽灼温度对重金属检查影响较大，温度越高，重金属损失越多。炽灼时应控制温度在500～600℃。

(2)含钠及氟的有机药物应用铂坩埚、石英坩埚或硬质玻璃蒸发皿(因其可腐