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高分子前药及其研究进展

摘要：高分子前药具有不同于小分子载体前药的特殊的优越性，可以控制药物释放速度，提高药物的稳定性，降低药物的毒副作用，减少抗药性，增强抗肿瘤药物的靶向性和选择性等， 本文综述了近年来高分子药物的研究进展，主要从高分子前药的结构模型，作用机制以及各种大分子前药的合成研究等方面做了论述，探讨了高分子前药领域的研究前景

关键词：高分子前药；紫杉醇；5-氟尿嘧啶

1．高分子前药的结构模型

Ringsdor在1975年首次提出了大分子前药的一般模型，包括五部分:大分子药物载体，小分子活性药物，可溶性基团，可断裂连接基和靶向基团

[1]

（见图1-1）

载体与活性小分子药物相连得到的大分子前药与前体小分子药物相比，具有下列优势:(l)减少药物的抗原活性，减弱免疫学反应;(2)通过增加低溶解性或不溶解药物的水溶性，从而增加了药物利用度;(3)形成包含一些其它的活性成分的复合的药物释放体系，从而使主药物具有更多的特殊作用;(4)保护药物在体内循环及转运到靶器官或组织，以及细胞内运输期间免于失活，并储存到作用位点后释放活性;(5)具有主动或被动靶向性，使药物到达指定作用位点;(6)改进药物动力学。

2．高分子前药的作用原理

选择或合成一个通用的、适合的大分子前药的载体难度很大。合成大分子前药所应具备的基本要求

[2,3]

:首先，聚合物载体既要满足生物相容性，也要满足生物可降解性;其次，药

物——大分子复合物能改变前药的生物相容性;另外，小分子药物可以连接到大分子药物载体上，也可重新断裂下来;最后，靶向基团引导大分子前药到达人体中特定的组织及细胞。

合成大分子前药的最终目的是:(l)通过改变药物的分子大小及溶解性来改善药物在体内的转运;(2)通过有识别能力的基团使活性药物转运到靶细胞;(3)以从载体中缓释的方式维持体内适当的药物浓度;(4)内吞作用使活性药物进入细胞的数量增加，从而改善治疗效果。但是，在设计大分子前药时，要考虑大分子载体的物理、化学以及生物学性质，合适分

子量的载体，载体和药物的正确连接，也要考虑亲脂亲水性、载体的电荷、以及跨膜定向转运能力。小分子药物以被动扩散的方式进行转运，而大分子前药主要经细胞内吞作用进入细胞，再经溶酶体水解释放出活性药物。（图1-2）是大分子前药的转运路线图[4]。

3．高分子前药的合成研究

根据Ringsdorf模型，活性药物接枝在高分子的链上，可以得到高分子链的保护，通过内吞进入细胞活性药物将缓慢释放，避免了间歇给药造成的血药浓度变化。同时，靶向引导装置使靶向性和选择性都有很大的提高。

近年来研究人员已选择了一些大分子载体和连接基对副作用较大，半衰期较短的小分子药物进行了改性，特别是对毒副作用大的抗癌药，已经取得了较为满意的结果。在现代药物 研究中，大分子材料作为药物载体的研究愈来愈受到重视 3．1紫衫醇高分子前药

紫杉醇(PaclitaxeLTaxol)，最早是从美国西海岸的短叶红豆杉的树皮中提取的一个具有紫杉烯环的二菇类化合物，对多种癌症有明显疗效，被认为是过去20年疗效最好的化疗药之一，但水溶性差(<1ug/mL)[5]。Cavallaro [6]等把抗癌药紫杉醇(TXL)与PHEA通过醋键连接，生成大分子前药PHEA一TXL。将它制成大分子前药PHEA一TXL后，不仅可以增加它的溶解性和稳定性，还可以延长药物释放的时间，使药物具有靶向性。 3．1．1紫杉醇的作用机制

紫杉醇抗癌机制是通过与B一微管蛋白N端第3l位氨基酸和第217—231位氨基酸结合。促进微管蛋白聚合，抑制其解聚，从而导致癌细胞的死亡。研究表明紫杉醇抗癌还有其他机制。比如紫杉醇诱导巨噬细胞中肿瘤坏死因子α和白细胞杀菌素-l的表达[7]，激活Map-2激酶。促进酪氨酸磷酸化。此外，紫杉醇诱发癌细胞凋亡的报道也受到广泛关注。由于微管除了在有丝分裂中的作用外，在细胞增殖过程调节中还有很多作用，所以紫杉醇在癌症化学疗法以外的其他治疗领域中也会有应用。比如最近发现紫杉醇能抑制CPK小鼠的先天性聚囊肾病(PKD)的发展，这预示紫杉醇有可能对人类的PKD也有治疗作用。

3．1．2 紫杉醇的应用研究

在Greenwald等人的研究报道中，他们用聚乙二醇(PEG)修饰的方法引进紫杉醇前药的合成中。将酸化的PEG与紫杉醇在二异丙基碳化二亚胺(DIPC)和二甲氨基吡啶存在下耦联，得到产率为90％~95％的2'-PEG一紫杉醇酯，溶解度为>666 mg／ml。在pH7.4，37℃时，水解半衰期为(5．5±o．5)h。在后来的工作中，他们又将2’位保护起来，合成了一系列7位取代的聚乙二醇紫杉醇酯，并测定了2'-PEG一紫杉醇和7-PEG一紫杉醇的水溶性和水解性(PBS)，发现随看pH升高这些酯的水解速率加快，紫杉醇7一位酯的水解半衰期t1/2>400 h，所以不适合做前药。接下来的研究中。他们又改变PEG相对分子质量(Mr=5000、20 000、40 000)合成一系列化合物．并且测定了水溶性、水解性、稳定性和细胞毒性等。发现紫杉醇酯的水溶性随看PEG相对分子质量增加而降低(分别为660、200、125 mg／ml)，而水解半衰期与PEG分子量无关；化合物在蒸馏水中的半衰期t1/2>72 h，在人全血中的仅2 h，说明化合物有足够的稳定性。通过他们的研究可以看出。PEG修饰的紫杉醇前药具有较好的特性。但是。这类前药的释放速度较慢，为保证紫杉醇的释放与前药在体内的循环周期之问达到协调一致。必须采用相对分子质量很大的PEG，由此又会引发一些新的问题。[8] 3．2． 5-氟尿嘧啶高分子前药

作为目前最为广泛的细胞毒性抗肿瘤候选药物,有关5-FU高分子前药的研究一直没有中断过。从上个世纪初步的5-FU高分子前药合成工艺及药效比较性研究到目前更深入的靶向性、释放行为、相容性的前药载体改性研究,虽然通过对5-FU高分子前药的改性,已经实现了抗肿瘤活性、血浆半衰期、毒副作用等药理药效指标巨大的飞跃,但是到目前为止尚未有此类药物成功进入临床试验的报道,说明此类5-FU高分子前药本身存在的一些根本性问题没能得到彻底的解决。纵观近十几年5-氟尿嘧啶高分子前药的研究情况,发现目前5-FU高分子前药的研究趋势,更注重前药的主动靶向性、体内药动及药效学方面的研究,充分发挥5-FU的抗肿瘤作用。

3．2．1 5-氟尿嘧啶作用原理

5-氟尿嘧啶(5-Fu)作为一种时间依赖性的抗肿瘤药物，它在人体内的消除半衰期只有8一22min，当它在血浆中的浓度超过 1.5umol/L仍能引起明显的白细胞减少症[9]。浙江医科大学朱卡、汤谷平等人以抗肿瘤药物5一Fu为母药，以生物降解型高分子材料PHEA对其改性，制成了高分子前药，药物接入率达37.1%(w/w)。制成的高分子载体药物在兔体内有良好的控制释放性能，在释药过程中也能较好地维持有效血药浓度。实验表明:以棒状型药物给药可以在一定程度上降低释药初期的“爆释”现象，为进一步临床应用提供了重要依据3．2．2 5-氟尿嘧啶-PHEA的合成路线

[10]

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